La petite Riley grandit dans le Midwest, entourée de ses parents aimants. Sa vie est en partie guidée par ses émotions et celles-ci travaillent dans le Quartier Général selon une organisation bien précise : Joie, Tristesse, Colère, Peur et Dégoût orientent les actions de l'enfant. Mais deux phénomènes viennent perturber leur fonctionnement : Riley grandit et aborde l'adolescence. Mais surtout, la famille est obligée de déménager et Riley doit abandonner son Midwest natal pour s'adapter à une nouvelle vie à San Francisco. C'est à ce moment que l'équilibre du Quartier Général est rompu : Joie et Tristesse sont perdues et les autres émotions tentent, tant bien que mal, de gérer la situation...