En 1858, dans le Sud des Etats-Unis, le docteur King Schultz, ancien dentiste reconverti en chasseur de primes, arrête un convoi d'esclaves et libère l'un d'entre eux, Django. Il pourrait être un précieux témoin pour retrouver les frères Brittle, dont la tête est mise à prix. Les deux hommes les retrouvent rapidement et Django les tue, pour se venger du sort qu'il lui ont fait subir, ainsi qu'à sa femme, vendue comme esclave au grand propriétaire terrien Calvin Candie. Schultz décide alors de prendre Django comme associé. Il est prêt à l'aider à retrouver sa femme et à se venger de l'infâme Candie...